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 Home > 연구성과 > 한국을 빛낸 세포치료 연구     
김효수 (Hyo-Soo Kim)
서울대학교 병원
                 [2007년 8월] 조회수 : 8321

1. 현재 연구중인 분야의 소개, 동향, 전망을 간단히 설명 부탁드립니다.

현재 저희가 연구하고 있는 것 중 줄기세포 기초연구에 대해 소개하자면 심근세포를 재생시키는 데에는 근육세포가 필요하고, 경세포의 혈관도 재생시켜야 하는데 혈관세포가 필요합니다. 첫 번째로 근육세포를 재생시키는 줄기세포 전구세포로는 자가골격근모세포를 분화 시키면 심근세포로 비슷하게 갑니다. 그래서 pump 가능 향상에 도움을 줄수 있고, 두 번째로 중간엽 줄기세포 mesenchymal stem cell도 분화 유도를 잘하면 근육세포화로 됩니다.이 두가지를 현재 연구중이고 전세계적으로도 임상 시도중에 있습니다. 혈관재생세포는 골수에 많아서 골수에 있는 세포를 직접 사용할수 있지만 골수 천자를 해야하기 때문에 환자들이 싫어하고 의사도 번거로워 해서 G-SCF라는 줄기세포 동원제를 3일정도 피하주사하면 골수에 있는 혈관줄기세포들이 말초혈액으로 많이 나와서 거의 골수와 비슷한 정도의 좋은 양질의 줄기세포를 말초혈액에서 얻을수 있습니다. 그래서 말초혈액의 혈관줄기세포도 연구중에 있습니다. 우리의 기초연구는 혈관줄기세포, 중간엽줄기세포, 골격근모세포 3가지를 하고 있는데 이것이 성체줄기세포이고, 또 향후 10년을 내다보면서 배아줄기세포를 통해 여러 줄기세포의 분화, 역분화, 기전을 연구하면 궁극적으로 후에 임상연구에 도움이 될수 있기에 쥐와 인간의 배아줄기세포를 연구하고 있습니다. 그리고 배아줄기세포를 중간엽줄기세포, 근육세포, 혈관세포로 분화시키는 연구를 하고 있고, 분화된 피부세포를 역분화 시켜서 배아줄기세포 쪽으로 올려 다시 우리가 원하는 근육세포, 혈관세포로 분화시키는 연구도 하고 있습니다. 세포치료에 대한 소개는 심근경색증 환자에게 혈관을 재생시키는 MAGIC Cell program을 protocol을 계속 개선시켜가면서 7년째 하고 있으나 혈관만 재생되고 있습니다. 그래서 급성 심근경색 환자에게는 도움이 되나 진구성 심근경색 환자에게는 혈관을 만들어내도 수축력이 증가하는 효과는 보기 어려워 이런 환자를 위해 자가골격근모세포를 허벅지에서 떼내어 이를 배양 증폭하여 경색부위에 주입하는 근육재생프로그램 myocell project를 진행하고 있습니다.


2. 심장혈관 협착치료에 celecoxib를 이용하게된 동기는 무엇입니까?

celecoxib는 소염진통제로 개발되었지만 이뿐만 아니라 조직의 증식을 억제하는 효과가 나타나는 재미있는 약입니다. 그래서 대장 용종의 polyp을 억제하는 효과가 있어 실제로 외국에서는 colon의 polyp을 억제하는 효과를 보기위한 연구를 진행하였고, 실제로 효과가 있다고 나왔습니다. celecoxib를 심혈관 환자에게 사용하게된 목적은 재협착 이라는게 조직증식이기 때문에 재협착의 신생내막증식이 억제된다라는 가정하에 4~5년전에 기초연구를 해보니 증식이 억제되었고 그 mechanism이 2004년도에 publish하였는데 이를 back ground로 환자에게 사용했을때 효과가 있느냐를 보았는데 이것이 COREA-TEXUS trial입니다. 2년간 400명을 대상으로 연구해보았더니 예상대로 celecoxib를 투여하면 stent 재협착이 줄어들고 재시술이 12%에서 6%로 줄어들었습니다. Lancet지에서 이를 채택한 이유는 celecoxib는 cardiovascular event를 늘릴수 있기 때문에 cardiovascular 환자에게 사용해서는 안된다고 되어 있었는데 분야에 따라서는 cardiovascular 환자에게 celecoxib의 사용이 효과가 있었다 라는 message가 상당히 충격이 되었던것 같습니다. stent를 넣는 환자는 항상 항혈전약인 아스피린과 플라빅스를 사용하는데 이 때 celecoxib를 사용하면 혈전 향상 위험성이 전혀 없어지기 때문에 아스피린과 플라빅스를 stent 삽입후 6개월 이상 사용해야 하는데 아스피린과 플라빅스를 사용하고 있는 그 기간동안 celecoxib가 추가되었을 때에 위험성은 전혀 없습니다. 그러면서 증식을 억제하기 때문에 재협착을 극복할 수 있다는 message인것입니다.


3. 이 연구를 진행하며 힘들었던 점과 극복방법은 무엇입니까?

celecoxib는 혈전의 위험성이 없는 가장 안전한 약인데 반해 바이옥스(로텍콕시브)는 위험성이 가장 높은 약입니다. 그런데 역풍이 불어 연구진행에 차질이 있었지만 celecoxib의 투여 여부에 관계없이 전혀 혈소판 항진에 문제가 없다는 것을 정상인에게 실험을 하여 확인할 수 있었습니다


4. 약물코팅 stent는 혈전을 형성하여 재협착에 따른 추가시술이 필요하다고 들었는데 이를 위해 앞으로 어떤 부분을 보강해야 하며 그에 대해 어떤 노력을 하고 계신가요?

약물코팅 stent는 재협착 예방효과가 출중한데 반해 내피재생이 안되서 혈전이 형성되는 위험성이 기존의 금속 stent보다 높습니다. 이를 극복하기 위해서 첫 번째로, KOST registry를 2005년부터 모아 한국인에게 약물코팅 stent로 혈전이 형성되는 환자들의 위험인자를 분석했습니다. 급성심근경색이 온 병변이라던지, 분지병변에 stent가 2개 들어간다던지, 한번 재협착이 온 부위에 stent를 재삽입 했을 경우 이런 3가지의 위험인자는 각각 혈전이 발생할 확률이 그렇지 않을 경우보다 4배 이상 증가하기 때문에 이런 위험인자를 가지고 있는 환자들에게는 혈소판 억제제를 장기간 사용하고, 교감신경 항진은 혈소판을 자극하기 때문에 환자의 교감신경 항진이 되지 않도록 탈수를 예방하는 노력이 필요합니다. 두 번째는, 위험인자가 드러나지 않는 환자들에게는 유전적 배경에 의한 것이 아닐까하는 생각에 stent 혈전증이 온 모든 환자들의 유전자를 분석하고 있습니다. stent 혈전증이 온 환자들에게 특이한 유전적 특징 SNIP 56개를 발굴해냈고, 이 56개 중 6개에 유전자가 포진해 있어 이것을 통해 혈전증이 생긴 환자의 유무 및 차이를 설명해주는 후보 유전자가 아닐까 하는 생각에 서양인은 어떨지 네덜란드와 폴란드팀과 접촉을 시도 하고 있습니다. 그쪽팀에서도 혈전증이 생긴 환자의 유전자를 확보하고 있기 때문에 그 유전자를 국제 공동연구를 통해 stent 혈전증 환자의 유전적 배경과 정상인과의 차이를 규명하고자 합니다. 여기에서 재미있는 결과가 도출되어 몇 개 유전자 type에 따라 혈전증 위험성이 증가한다 라고 한다면 미리 환자들에게 검사를 하고 혈전증이 생길 수 있는 고위험군의 환자에게는 이들을 위한 혈전증 예방 치료법을 집중시킵니다. 현재는 누구에게 생길지 알 수 없기 때문에 100% 환자에게 혈전 억제제를 일생동안 사용하자 혹은 1년 이상 사용하자는 말이 나오는데 약값도 문제가 있겠지만 이중으로 혈전 억제제를 사용할 경우 출혈이 잘 생기기 때문에 일년에 몇 명은 위궤양, 장출혈, 대장출혈로 찾아오는 경우가 있어 바람직하지 않습니다. 현재는 어떤것이 위험인자 인지 알 수 없기 때문에 일생동안 혈전 억제제를 사용하라고 guide line에 나와있지만 유전적, 임상적 위험인자를 제대로 가릴 수 있다면 고위험군 환자에게 선택적으로 이중억제제를 사용함으로 출혈 및 약값의 문제를 줄일 수 있는 맞춤치료로 가야한다고 생각하고 이를 위해 연구하고 있습니다.


5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획에 대해 말씀해주세요.

현재 진행하고 있는 기초연구에서 나온 know-how, knowledge를 환자에게 바로 적용하는 translational research를 격조높게 하고 싶은데, 구체적으로는 MAGIC Cell 5를 올 연말까지 등재 완료하여 효과를 입증하는 것이고, 2009년 초부터는 MAGIC Cell 6 priming protocol을 test 할 예정이고, MAGIC Cell 1~6까지 knowledge를 적절하게 combination해서 심근 구출률을 5%에서 10%까지 향상시키면 우리 protocol이 인정받는 치료법으로 등극할 것이라 생각됩니다. 그러면 우리 protocol을 다른 병원 의사에게 open하여 우리 치료법을 환자에게 반드시 적용 해야하는 상황으로 발전시키고 싶습니다.

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